Cercetătorii dezvăluie natura diversă a îmbătrânirii musculare. Până în prezent, singurul tratament fiabil este exercițiul.

Gillian Butler-Browne, Vincent Mouly, Anne Bigot și Capucine Trollet 1 septembrie 2018 © ISTOCK, CHRISCHRISW

Pentru tine, cititor cu vârsta peste 30 de ani, avem vești proaste. Sunt șanse mari să începi deja să pierzi mușchi. Și se înrăutățește. Până la un sfert dintre adulții cu vârsta peste 60 de ani și jumătate dintre cei peste 80 de ani au brațe și picioare mai subțiri decât în ​​tinerețe.

 În 1988, Irwin Rosenberg de la Universitatea Tufts a inventat termenul „sarcopenie / sarcopenia” cu rădăcini grecești pentru a descrie această lipsă de carne (sarx )legată de vârstă (penia . Îmbătrânirea musculară are probabil câțiva factori care stau la bază, inclusiv un număr scăzut de celule stem  musculare, disfuncție mitocondrială, o scădere a calității și rotirii proteinelor și dereglare hormonală. Pierderea masei musculare este asociată cu - și posibil precedată de - slăbiciune musculară, ceea ce poate face dificilă pentru mulți seniori desfășurarea activităților zilnice, cum ar fi urcarea scărilor sau chiar ridicarea de pe un scaun. Acest lucru poate duce la inactivitate, ceea ce duce la pierderea musculară la orice vârstă. Astfel, persoanele în vârstă pot intra într-un cerc vicios care va duce în cele din urmă la un risc crescut de căderi, la pierderea independenței și chiar la moarte prematură.

Vestea bună este că exercițiile fizice pot preveni și chiar inversa pierderea și slăbiciunea musculară. Cercetări recente au demonstrat că activitatea fizică poate promova sănătatea mitocondrială, poate crește rotația proteinelor și poate restabili nivelurile de molecule de semnalizare implicate în funcția musculară. Dar, deși oamenii de știință știu multe despre ceea ce nu merge în timpul îmbătrânirii și știu că exercițiile fizice pot încetini inevitabilul, detaliile acestei relații abia încep să se concentreze.

Muschi scheletic uman

Rolul celulelor stem musculare.

 Mușchiul scheletic este format din fibre multinucleate formate prin fuziunea celulelor precursoare musculare, sau mioblaste, în timpul dezvoltării embrionare și fetale și postnatal până când țesutul atinge dimensiunea adultă. Fibrele mature sunt post-mitotice, adică nu se mai divid. Drept urmare, la maturitate, atât creșterea musculară, cât și repararea sunt posibile numai prin prezența celulelor stem musculare. În 1961, biofizicianul Universității Rockefeller Alexander Mauro, folosind microscopia electronică, a descris mai întâi celulele stem musculare, numindu-le „celule satelit” datorită poziției lor la periferia fibrei musculare.¹ Ulterior, cercetătorii au demonstrat că celulele satelit sunt singurele celule capabile să repare mușchii - ceea ce explică de ce recuperarea după leziunile musculare la vârstnici este lentă și adesea incompletă: numărul de celule satelit scade de la 8% din totalul nucleelor musculare la adulții tineri la doar 0,8% după aproximativ 70 până la 75 de ani.

Desigur, ar putea fi de vină și o scădere a capacității celulelor satelit de divizare și reparare, dar cercetările nu susțin această idee. În studiile de pionierat efectuate în 1989, biologii Bruce Carlson și John Faulkner de la Universitatea din Michigan au arătat că mușchii izolați de la un șobolan în vârstă de doi ani au fost reparați mai repede și mai bine atunci când au fost altoiți în șobolani de două până la trei luni². Mai recent, am izolat aceste celule de adulți tineri și bătrâni și am fost surprinși să constatăm că celulele satelit  umane în vârstă au crescut în cultură, precum și cele de la subiecți tineri³.

Cu toate acestea, celulele-satelit umane în vârstă pe care le-am examinat au arătat schimbări dramatice ale amprentei epigenetice, cu reprimarea multor gene prin metilarea ADN-ului. O genă, numită germinată 1/sprout1, este cunoscută a fi un important regulator al stării de celulă. Expresia redusă a celulei  germinate 1/sprouty1 poate limita autoînnoirea celulelor satelit și poate explica parțial scăderea progresivă a numărului de celule- satelit observate în mușchii umani în timpul îmbătrânirii. Într-adevăr, stimularea celulei  germinate1 previne pierderea celulelor-satelit legate de vârstă și combate degenerarea legată de vârstă a joncțiunilor neuromusculare la șoareci.⁴

Contribuții mitocondriale.

Alți vinovați probabili ai îmbătrânirii musculare sunt mitocondriile, puterile mușchilor. Pentru a lucra eficient, mușchii scheletici au nevoie de un număr suficient de mitocondrii complet funcționale. Aceste organite reprezintă în jur de 5% până la 12% din volumul fibrelor musculare umane, în funcție de activitate și specializarea musculară (contracție rapidă versus contracție lentă). Și cercetările sugerează că anomaliile morfologiei, numărului și funcției mitocondriale sunt strâns legate de pierderea masei musculare observate la vârstnici.

În 2013, David Glass de la Novartis și colegii săi au constatat că markerii căilor de metabolizare mitocondrială au fost semnificativ reglementați în jos pe măsură ce șobolanii au îmbătrânit și acest lucru s-a corelat cu apariția sarcopeniei⁵. expresia genei mitocondriale și apariția sarcopeniei oferă dovezi puternice că disfuncția mitocondrială poate conduce la sarcopenie. Expresia genelor și producția de proteine care reglează fisiunea și fuziunea mitocondrială - procese care mențin volumul și funcția mitocondrială - au scăzut, sugerând că dinamica mitocondrială este perturbată și în timpul îmbătrânirii musculare.

Ca și în cazul declinului celulelor stem musculare, cauza principală a unei sănătăți mitocondriale slabe poate fi reglarea genelor. În 2016, Alice Pannérec și colegii săi de la Institutul Nestlé de Științe ale Sănătății și Universitatea Metropolitană din Manchester din Marea Britanie au examinat transcriptomii șobolanului și mușchilor umani și au constatat că susceptibilitatea la sarcopenie la ambele specii era strâns legată de dereglarea rețelelor genetice implicate în procesele mitocondriale. , reglarea matricei extracelulare și fibroza, formarea excesului de țesut conjunctiv într-un mușchi cauzată de acumularea proteinelor matricei extracelulare.6

Controlul calității proteinelor.

Chiar dacă mănâncă o mulțime de proteine, persoanele în vârstă adesea nu pot menține masa musculară, probabil pentru că corpul lor nu poate transforma proteinele în mușchi suficient de repede pentru a ține pasul cu ritmul natural de descompunere a țesutului. Mai mult, mușchii persoanelor în vârstă suferă un nivel mai scăzut de autofagie, un proces care, în condiții sănătoase, reciclează proteinele, organele și alte structuri celulare utilizate și deteriorate. Acest lucru poate duce la un dezechilibru între producția de proteine și degradarea care este probabil legată de îmbătrânirea musculară.

Pot exista și alte modalități prin care autofagia redusă poate contribui atât la pierderea musculară, cât și la slăbiciunea musculară în timpul îmbătrânirii. Pentru a menține forța musculară, celulele musculare trebuie să scape de gunoiul intracelular care se acumulează în timp. În cazul celulelor musculare, acest gunoi include organite vechi precum mitocondriile și reticulii endoplasmatici, grupuri de proteine deteriorate și radicali liberi, care pot deveni citotoxici în timp. Reciclând mitocondriile, fibrele musculare stimulează producția de energie și păstrează funcția musculară. Dacă fibrele musculare nu reușesc să elimine aceste entități potențial periculoase, ele vor deveni mai mici și mai slabe. Destul de sigur, într-un studiu al grupului lui Marco Sandri de la Universitatea din Padova din Italia, șoarecii cărora le-a lipsit mușchii scheletici una dintre principalele gene care controlează autofagia, Atg7, au avut pierderi musculare profunde și slăbiciune musculară dependentă de vârstă.7

Semnalele sanguine.

 În 2005, biologul cercetator al cu celulelor  stem de la Universitatea Stanford, Thomas Rando, și colegii săi au combinat circulația șoarecilor tineri și bătrâni și au constatat că factori din sângele șoarecilor tineri au reușit să întinerească repararea musculară la șoarecii în vârstă. Acum se știe că nivelurile hormonilor circulanți și factorii de creștere scad drastic odată cu vârsta și că acest lucru are un efect asupra îmbătrânirii musculare. Într-adevăr, terapia de substituție hormonală poate inversa în mod eficient îmbătrânirea musculară, parțial prin activarea căilor implicate în sinteza proteinelor.

Modul în care îmbătrânesc mușchii: Sarcopenia, pierderea masei musculare odată cu înaintarea în vârstă, poate începe încă de la 30 de ani și afectează o mare parte din vârstnici. Din fericire, exercițiile fizice pot combate îmbătrânirea musculară, probabil inversând multe dintre modificările fiziologice legate de vârstă la rădăcina acestui declin. Vezi infografia completă: WEB | PDF © Scott Leighton

Mai mult, mușchiul în sine este un organ endocrin secretor. Proteinele produse de mușchi atunci când se contractă curg în sânge, fie singure, fie învelite în vezicule legate de membrană, care le protejează de degradarea prin enzime circulante. Bente Pedersen de la Centrul de inflamație și metabolizare și Centrul de Cercetare a Activității Fizice din Danemarca / Centre of Inflammation and Metabolism and Centre for Physical Activity Research in Denmark  a fost primul care a folosit termenul miokină pentru a descrie aceste proteine. Miokinele secretate pot acționa local asupra celulelor musculare sau asupra altor tipuri de celule, cum ar fi fibroblastele și celulele inflamatorii, pentru a coordona fiziologia și repararea mușchilor sau pot avea efecte în organele îndepărtate, cum ar fi creierul

Deși mai multe dintre aceste miokine au fost identificate - în cultură, fibrele musculare umane secretă până la 965 de proteine diferite - cercetătorii abia au început să înțeleagă rolul lor în îmbătrânirea musculară. Prima miokină identificată, interleukina-6 (IL-6), participă la întreținerea musculară prin scăderea nivelului de citokine inflamatorii din mediul muscular, în timp ce crește absorbția glucozei stimulată de insulină și oxidarea acizilor grași. Persoanele vârstnice cu niveluri circulante ridicate de IL-6 sunt mai predispuse la sarcopenie. O altă miokină, factorul de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1), poate declanșa umflarea fibrelor musculare, inclusiv după exerciții. Nivelurile IGF-1 scad odată cu înaintarea în vârstă, la fel și nivelurile receptorului de suprafață celulară la care se leagă IGF-1 și șoarecii care supraexprimă IGF-1 sunt rezistenți la sarcopenie legată de vârstă.

Nathalie Viguerie și colegii de la Institutul de boli metabolice și cardiovasculare de la INSERM-Universitatea din Toulouse din Franța au descoperit recent o miokină nouă, pe care au numit-o apelin.⁸ Cercetătorii au demonstrat că această peptidă poate corecta multe dintre căile care sunt dereglate în timpul îmbătrânirii mușchilor . Când a fost injectat la șoareci bătrâni, apelina a stimulat formarea de noi mitocondrii, a stimulat sinteza proteinelor, autofagia și alte căi metabolice cheie și a îmbunătățit capacitatea regenerativă a mușchilor în vârstă prin creșterea numărului și funcției celulelor satelite. Ca și în cazul IGF-1, nivelurile de apelină circulantă au scăzut în timpul îmbătrânirii la oameni, sugerând că restabilirea nivelurilor de apelină la cele măsurate la adulții tineri poate ameliora sarcopenia.

Exercițiu pentru combaterea îmbătrânirii musculare.

Deși cauzele pierderii musculare sunt numeroase și complexe, există acum numeroase dovezi care sugerează că exercițiile fizice pot preveni sau inversa multe dintre aceste modificări legate de vârstă, în timp ce inactivitatea va accelera îmbătrânirea musculară. La începutul acestui an, de exemplu, Janet Lord de la Universitatea din Birmingham și Steven Harridge de la King's College din Londra au examinat mușchii a 125 de bicicliști amatori bărbați și femei și au arătat că o viață de exerciții fizice regulate poate încetini îmbătrânirea musculară: nu au existat pierderi în masa musculară sau forța musculară în rândul celor care erau mai în vârstă și făceau exerciții regulate. Mai surprinzător, nici sistemul imunitar nu îmbătrânise prea mult.

 https://cdn.the-scientist.com/assets/articleNo/64708/iImg/28450/agingmuscleinfographic.pdf

Influența exercițiului asupra sănătății musculare acționează probabil prin tot atâtea mecanisme, precum cele care stau la baza pierderii și slăbiciunii musculare legate de vârstă. De exemplu, numărul de celule satelit poate fi mărit prin exerciții fizice, iar persoanele în vârstă active au mai multe dintre aceste celule decât au persoanele mai sedentare. Acesta este motivul pentru care exercițiile fizice înainte de operația de șold și genunchi pot accelera recuperarea la vârstnici.

Activitatea fizică afectează, de asemenea, mitocondriile musculare.

 Lipsa exercițiilor fizice scade eficiența și numărul mitocondriilor din mușchii scheletici, în timp ce exercițiile fizice promovează sănătatea mitocondrială. Anul trecut, Caterina Tezze din laboratorul lui Sandri de la Universitatea din Padova a identificat o corelație puternică între scăderea nivelurilor de OPA1, o proteină implicată în modelarea mitocondriilor și o scădere a masei musculare și a forței la subiecții vârstnici, în timp ce nivelurile de OPA1 au fost menținute în mușchii sportivilor seniori care au exercitat în mod regulat de-a lungul vieții.¹⁰

Boli musculare legate de vârstă.  Sarcopenia face parte din procesul general de îmbătrânire, dar poate fi declanșată prematur în unele boli musculare cu debut tardiv. De exemplu, distrofia musculară oculofaringiană (OPMD) este o boală genetică rară care afectează în principal mușchii pleoapei (oculo) și gâtului (faringelui). Mutațiile genei nucleare 1 (PABPN1) de proteina de legare a poliadenilatului duc la producerea unei proteine anormale care formează agregate numai în nucleele fibrelor musculare. Debutul târziu al bolii, care apare în general între 50 și 60 de ani, sugerează că mușchii afectați fac față cu succes proteinei anormale timp de mulți ani. Cu toate acestea, capacitatea de a face față proteinelor anormale scade odată cu vârsta, iar un dezechilibru între eliminare și agregare ar putea declanșa apariția OPMD. OPMD prezintă asemănări mecaniciste cu tulburări degenerative severe în care metabolismul ARN perturbat și ansamblurile patologice ale proteinelor care leagă ARN sunt implicate în formarea agregatelor citoplasmatice sau nucleare. La pacienții cu ataxii spinocerebeloase, SLA, Alzheimer, Huntington sau Parkinson, aceste agregate se formează în neuroni. În cazul distrofiei miotonice și miozitei corpului de incluziune, acestea se formează în fibrele musculare. Definirea modificării exacte a metabolismului ARN este o întrebare interesantă cu care se confruntă cercetătorii care studiază îmbătrânirea musculară. De remarcat, toate aceste boli sunt, de asemenea, caracterizate de mitocondrii anormale, care se observă la îmbătrânirea mușchilor. Cercetarea acestor boli ar trebui să conducă nu numai la tratamente specifice, ci și la intervenții pentru populația în general îmbătrânită sănătoasă. Și inversul este, de asemenea, adevărat: înțelegerea modului de a bloca îmbătrânirea musculară poate oferi instrumente pentru ameliorarea condițiilor patologice. Prin urmare, cooperarea dintre fiziopatologia și domeniile îmbătrânirii pentru a studia aceste boli, pentru care există modele animale și celulare, ar trebui să fie un focus al cercetărilor viitoare.

Exercițiile fizice pot chiar stimula celulele musculare pentru a menține un nivel mai tânăr al transcrierilor genei și al proteinelor. De exemplu, Sreekumaran Nair de la Clinica Mayo din Rochester, Minnesota și colegii săi au constatat că antrenamentul la intervale aerobe de intensitate mare a inversat multe diferențe legate de vârstă în compoziția musculară, inclusiv restabilirea nivelurilor de proteine ​​mitocondriale.¹¹

Și Simon Melov de la Buck Institute for Research pe Aging și Mark Tarnopolsky de la Universitatea McMaster din Canada și colegii lor au constatat că, în timp ce adulții mai în vârstă sănătoși (vârsta medie de 70 de ani) aveau un profil de expresie genică care era în concordanță cu disfuncția mitocondrială înainte de un program de antrenament de rezistență, în doar șase luni amprenta genetică s-a inversat complet la niveluri de expresie comparabile cu cele observate la subiecții tineri. În plus, exercițiul a îmbunătățit funcția musculară: adulții mai în vârstă au fost cu 59% mai slabi decât adulții mai tineri înainte de antrenament și doar cu 38% mai slabi după aceea. De exemplu, în timp ce antrenamentul de forță este eficient la realizarea mușchilor, antrenamentul la intervale de intensitate mare în exerciții aerobice, cum ar fi mersul pe bicicletă și mersul pe jos, a avut cel mai mare efect la nivel celular în combaterea pierderii și slăbiciunii legate de vârstă, conform lucrărilor lui Nair.

Exercițiile fizice pot preveni sau inversa multe dintre aceste modificări legate de vârstă, în timp ce inactivitatea va accelera îmbătrânirea musculară.

.¹⁴

 În cele din urmă, exercițiile fizice pot, de asemenea, să restabilească nivelurile de miokine care scad odată cu vârsta. De exemplu, atunci când subiecții vârstnici au urmat un program regulat de activitate fizică, a existat o corelație directă între îmbunătățirea performanței lor fizice și creșterea nivelului de apelin circulant.¹⁵ În mod similar, Ivan Bautmans de la Vrije Universiteit Brussel a arătat că nivelurile circulante crescute de markeri de inflamație se corelează cu oboseala musculară la pacienții geriatric și că antrenamentul de rezistență a scăzut miokinele inflamatorii la adulții tineri.¹⁶

Prin aceste mecanisme și altele pe care încă nu le-am descoperit, exercițiile fizice pot îmbunătăți forța generală la vârstnici și, în special, vigoarea metabolică a mușchilor scheletici. Fiind cel mai abundent țesut din corpul uman mediu, reprezentând 30% până la 40% din masa sa totală, mușchii sunt nu numai critici pentru locomoție și respirație, ci și pentru glucoză, lipide și homeostazie cu aminoacizi. Pierderea masei musculare și a calității asociate vârstei contribuie astfel la disfuncția metabolică generală observată frecvent la pacienții vârstnici. La femeile în vârstă, o oră de mers rapid a produs o sensibilitate crescută la insulină în ziua următoare.¹⁷ Prin urmare, nu este niciodată prea târziu să faci mișcare pentru a încerca să combată consecințele îmbătrânirii musculare.

O înțelegere detaliată a căilor moleculare și celulare implicate în îmbătrânirea musculară ar putea deschide calea dezvoltării intervențiilor terapeutice pentru a stimula sinteza proteinelor și a crește masa musculară. Deocamdată, exercițiile fizice regulate combinate cu o nutriție bună sunt în continuare cel mai eficient mod de a lupta împotriva sarcopeniei și, eventual, a îmbătrânirii generale. În plus față de detalierea cauzelor care stau la baza îmbătrânirii musculare, cercetările viitoare ar trebui să caute să definească exerciții fizice optime și programe nutriționale pentru a combate pierderea și slăbiciunea musculară legate de vârstă. Este posibil să nu crească semnificativ durata de viață a omului, dar cu siguranță îi va ajuta pe oameni să ajungă la sfârșitul duratei lor de viață într-o stare mai sănătoasă.

.................

Gillian Butler-Browne studiază bolile neuromusculare și terapia genică la Universitatea Sorbona, INSERM, Institutul de Myologie, Centrul de Cercetare în Miologie, din Paris, Franța. La aceeași instituție, Vincent Mouly studiază regenerarea musculară în sănătate și boli, Anne Bigot studiază îmbătrânirea musculară, iar Capucine Trollet studiază boala musculară legată de vârstă și terapia genică.

Referinte

1. Mauro, “Satellite cell of skeletal muscle fibers,” J Biophys Biochem Cytol, 9:493–95, 1961.
2. M. Carlson, J.A. Faulkner, “Muscle transplantation between young and old rats: Age of host determines recovery,” Am J Physiol, 256:C1262–66, 1989.
3. Bigot et al., “Age-associated methylation suppresses SPRY1, leading to a failure of re-quiescence and loss of the reserve stem cell pool in elderly muscle,” Cell Rep, 13:1172–82, 2015.
4. Liu et al., “Loss of adult skeletal muscle stem cells drives age-related neuromuscular junction degeneration,” eLife, 6:e26464, 2017.
5. Ibebunjo et al., “Genomic and proteomic profiling reveals reduced mitochondrial function and disruption of the neuromuscular junction driving rat sarcopenia,” Mol Cell Biol, 33:194–212, 2013.
6. Pannérec et al., “A robust neuromuscular system protects rat and human skeletal muscle from sarcopenia,”Aging, 8:712–28, 2016.
7. Masiero et al., “Autophagy is required to maintain muscle mass,” Cell Metab, 10:507–15, 2009.
8. Besse-Patin et al., “Effect of endurance training on skeletal muscle myokine expression in obese men: identification of apelin as a novel myokine,” Int J Obes, 38:707–13, 2014.
9. A. Duggal et al., “Major features of immunesenescence, including reduced thymic output, are ameliorated by high levels of physical activity in adulthood,” Aging Cell, 17:e12750, 2018.
10. Tezze et al., “Age-associated loss of OPA1 in muscle impacts muscle mass, metabolic homeostasis, systemic inflammation, and epithelial senescence,” Cell Metab, 25:1374–89.e6, 2017.
11. Sreekumar et al., “Gene expression profile in skeletal muscle of type 2 diabetes and the effect of insulin treatment,” Diabetes, 51:1913–20, 2002.
12. Melov et al., “Resistance exercise reverses aging in human skeletal muscle,” PLOS ONE, 2:e465, 2007.
13. Lo Verso et al., “Autophagy is not required to sustain exercise and PRKAA1/AMPK activity but is important to prevent mitochondrial damage during physical activity,” Autophagy, 10:1883–94, 2014.
14. He et al., “Exercise-induced BCL2-regulated autophagy is required for muscle glucose homeostasis,” Nature, 481:511–15, 2012.
15. Vinel et al., “The exerkine apelin reverses age-associated sarcopenia,” Nat Med, doi:1010.1038/s41591-018-0131-6, 2018.
16. Arnold et al., “Peripheral muscle fatigue in hospitalised geriatric patients is associated with circulating markers of inflammation,” Exp Gerontol, 95:128–35, 2017.
17. Wang et al., “A 60-min brisk walk increases insulin-stimulated glucose disposal but has no effect on hepatic and adipose tissue insulin sensitivity in older women,” J Appl Physiol, 114:1563–68, 2013.

 ……………….

Corecție (4 septembrie): versiunea originală a acestei povești spunea în mod incorect că John Faulkner a lucrat cu Heather Carlson la Universitatea din Michigan la sfârșitul anilor 1980. Mai degrabă, Bruce Carlson a fost colaboratorul lui Faulkner. În plus, versiunea online a arătat o imagine a mușchiului neted. Acesta a fost înlocuit cu unul din mușchii scheletici pentru a reflecta mai exact conținutul articolului. În cele din urmă, a fost eliminată o propoziție înșelătoare despre rolul celulelor-satelit  în îmbătrânirea musculară. Atât numărul, cât și funcția celulelor satelit joacă probabil un rol în declinul muscular. Savantul regretă erorile.

Original:  How Muscles Age, and How Exercise Can Slow It. Researchers untangle the multifarious nature of muscle aging. So far, the only reliable treatment is exercise. Gillian Butler-Browne, Vincent Mouly, Anne Bigot, and Capucine Trollet   Sep 1, 2018                                                                                                                 https://www.the-scientist.com/features/how-muscles-age--and-how-exercise-can-slow-it-64708

 

                                                                                  *  *  *